Modelisation Des Interactions Proteine Glycanne A Laide Des Techniques Darrimage Docking Moleculaire

Author : Petr Popov
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ISBN 13 :
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Download or read book Nouvelles méthodes de calcul pour la prédiction des interactions protéine-protéine au niveau structural written by Petr Popov and published by . This book was released on 2015 with total page 0 pages. Available in PDF, EPUB and Kindle. Book excerpt: Le docking moléculaire est une méthode permettant de prédire l'orientation d'une molécule donnée relativement à une autre lorsque celles-ci forment un complexe. Le premier algorithme de docking moléculaire a vu jour en 1990 afin de trouver de nouveaux candidats face à la protéase du VIH-1. Depuis, l'utilisation de protocoles de docking est devenue une pratique standard dans le domaine de la conception de nouveaux médicaments. Typiquement, un protocole de docking comporte plusieurs phases. Il requiert l'échantillonnage exhaustif du site d'interaction où les éléments impliqués sont considérées rigides. Des algorithmes de clustering sont utilisés afin de regrouper les candidats à l'appariement similaires. Des méthodes d'affinage sont appliquées pour prendre en compte la flexibilité au sein complexe moléculaire et afin d'éliminer de possibles artefacts de docking. Enfin, des algorithmes d'évaluation sont utilisés pour sélectionner les meilleurs candidats pour le docking. Cette thèse présente de nouveaux algorithmes de protocoles de docking qui facilitent la prédiction des structures de complexes protéinaires, une des cibles les plus importantes parmi les cibles visées par les méthodes de conception de médicaments. Une première contribution concerne l'algorithme Docktrina qui permet de prédire les conformations de trimères protéinaires triangulaires. Celui-ci prend en entrée des prédictions de contacts paire-à-paire à partir d'hypothèse de corps rigides. Ensuite toutes les combinaisons possibles de paires de monomères sont évalués à l'aide d'un test de distance RMSD efficace. Cette méthode à la fois rapide et efficace améliore l'état de l'art sur les protéines trimères. Deuxièmement, nous présentons RigidRMSD une librairie C++ qui évalue en temps constant les distances RMSD entre conformations moléculaires correspondant à des transformations rigides. Cette librairie est en pratique utile lors du clustering de positions de docking, conduisant à des temps de calcul améliorés d'un facteur dix, comparé aux temps de calcul des algorithmes standards. Une troisième contribution concerne KSENIA, une fonction d'évaluation à base de connaissance pour l'étude des interactions protéine-protéine. Le problème de la reconstruction de fonction d'évaluation est alors formulé et résolu comme un problème d'optimisation convexe. Quatrièmement, CARBON, un nouvel algorithme pour l'affinage des candidats au docking basés sur des modèles corps-rigides est proposé. Le problème d'optimisation de corps-rigides est vu comme le calcul de trajectoires quasi-statiques de corps rigides influencés par la fonction énergie. CARBON fonctionne aussi bien avec un champ de force classique qu'avec une fonction d'évaluation à base de connaissance. CARBON est aussi utile pour l'affinage de complexes moléculaires qui comportent des clashes stériques modérés à importants. Finalement, une nouvelle méthode permet d'estimer les capacités de prédiction des fonctions d'évaluation. Celle-ci permet d'évaluer de façon rigoureuse la performance de la fonction d'évaluation concernée sur des benchmarks de complexes moléculaires. La méthode manipule la distribution des scores attribués et non pas directement les scores de conformations particulières, ce qui la rend avantageuse au regard des critères standard basés sur le score le plus élevé. Les méthodes décrites au sein de la thèse sont testées et validées sur différents benchmarks protéines-protéines. Les algorithmes implémentés ont été utilisés avec succès pour la compétition CAPRI concernant la prédiction de complexes protéine-protéine. La méthodologie développée peut facilement être adaptée pour de la reconnaissance d'autres types d'interactions moléculaires impliquant par exemple des ligands, de l'ARN... Les implémentations en C++ des différents algorithmes présentés seront mises à disposition comme SAMSON Elements de la plateforme logicielle SAMSON sur http://www.samson-connect.net ou sur http://nano-d.inrialpes.fr/software.