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Identification De Nouveaux Genes Et De Facteurs De Susceptibilite Dans Les Troubles Du Spectre Autistique Par Etude Des Microrearrangements Genomiques Et De Lexome Du Chromosome X
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Book Synopsis Identification de nouveaux gènes et de facteurs de susceptibilité dans les Troubles du Spectre Autistique par étude des microréarrangements génomiques et de l’exome du chromosome X by : Caroline Nava
Download or read book Identification de nouveaux gènes et de facteurs de susceptibilité dans les Troubles du Spectre Autistique par étude des microréarrangements génomiques et de l’exome du chromosome X written by Caroline Nava and published by . This book was released on 2013 with total page 336 pages. Available in PDF, EPUB and Kindle. Book excerpt: Les troubles du spectre autistiques (TSA) sont des troubles neurodéveloppementaux caractérisés par une grande hétérogénéité clinique et génétique. Une cause génétique est actuellement identifiée chez près de 30% des patients. L’objectif de l’étude était d’identifier des facteurs génétiques responsables de TSA dans une cohorte de 205 patients recrutés prospectivement. Dans ce but, les gènes codant pour les Neuroligines et SHANK3 ont été analysés ; une recherche de microréarrangements (CNV) a été réalisée par puce à ADN, et une étude de l’exome du chromosome X a été effectuée pour des familles sélectionnées. Les gènes candidats ont été criblés dans le reste de la cohorte et des études fonctionnelles ont été réalisées. Deux nouveaux gènes candidats sur le chromosome X ont été identifiés: TMLHE, codant pour une enzyme de la voie de synthèse de la carnitine, et SLC7A3, codant pour un transporteur d’acides aminés cationiques. Nous avons également identifié des mutations de SHANK3, PHF8, HUWE1, une triplication 15q11q13, une délétion 9p24 et une délétion 3q29 ; ces gènes ou CNV ayant précédemment été impliqués dans les TSA ou la déficience intellectuelle (DI). Deux gènes de transmission autosomique récessive, PTGER3 et DOCK10, ont également été proposés. Cette étude a permis d’identifier de nouveaux gènes contribuant aux TSA et a confirmé la grande hétérogénéité génétique des TSA et le chevauchement avec les gènes de DI. L’observation de plusieurs variants génétiques rares contribuant probablement aux TSA chez certains patients nous a conduits à faire l’hypothèse d’un oligogénisme. Cette étude a également permis d’évaluer la faisabilité de l’exome dans un cadre de diagnostic.
Book Synopsis Identification de facteurs génétiques impliqués dans les troubles du spectre autistique et de la dyslexie by : Guillaume Huguet
Download or read book Identification de facteurs génétiques impliqués dans les troubles du spectre autistique et de la dyslexie written by Guillaume Huguet and published by . This book was released on 2013 with total page 0 pages. Available in PDF, EPUB and Kindle. Book excerpt: Les troubles du spectre autistique (TSA) touchent approximativement 1% de la population générale. Ces troubles se caractérisent par un déficit de la communication sociale, ainsi que des comportements stéréotypés et des intérêts restreints. Plusieurs gènes impliqués dans le déterminisme des TSA ont été identifiés, comme par exemple les gènes NLGN3-4X, NRXN1-3 et SHANK1-3. Au cours des années précédentes, les TSA ont été considérés comme un ensemble complexe de troubles monogéniques. Cependant, les études récentes du génome complet suggèrent la présence de gènes modificateurs (« multiple hits model »). La dyslexie est caractérisée par un trouble dans l'apprentissage de la lecture et de l'écriture qui touche 5---15% de la population générale. Les facteurs génétiques impliqués restent pour l'instant inconnus car seuls des gènes ou loci candidats ont été identifiés. Mon projet de thèse avait pour objectif de poursuivre l'identification des facteurs génétiques impliqués dans les TSA et de découvrir un premier facteur génétique pour la dyslexie. Pour cela, deux types de populations ont été étudiés : d'une part des patients atteints de TSA (N>600) provenant de France, de Suède et des Iles Faroe, d'autre part des patients atteints de dyslexie (N>200) provenant de France, en particulier une famille de 11 personnes atteintes sur 3 générations. J'ai utilisé à la fois la technologie des puces à ADN Illumina (600 K et 5M) et le séquençage complet du génome humain pour effectuer des analyses de liaison et d'association. Pour les TSA, grâce aux analyses de CNVs, j'ai pu identifier des gènes candidats pour l'autisme et confirmer l'association de plusieurs gènes synaptiques avec l'autisme. En particulier, l'étude d'une population de 30 patients des îles Faroe a pu confirmer l'implication des gènes NLGN1 et NRXN1 dans l'autisme et identifier un nouveau gène candidat IQSEC3. En parallèle, j'ai exploréPRRT2 localisé en 16p11.2. PRRT2 code pour un membre du complexe SNARE synaptique qui permet la libération des vésicules synaptiques. Je n'ai pas pu mettre en évidence d'association avec les TSA, mais j'ai montré que ce gène important pour certaines maladies neurologiques était sous pression de sélection différente selon les populations. Pour la dyslexie, j'ai effectué une analyse de liaison (méthode des lod-scores) pour une grande famille de 11 individus atteints sur trois générations. Cette étude a permis d'identifier CNTNAP2 comme un gène de vulnérabilité à la dyslexie. Cette découverte est importante car ce même gène est aussi associé aux TSA. Par contre, aucune des 20 variations rares découvertes par le séquençage complet du génome n'est localisée dans les parties codantes du gène. Plusieurs variations localisées dans des régions régulatrices sont candidates. En conclusion, les résultats de ma thèse ont permis d'identifier des gènes candidats pour les TSA, de confirmer le rôle des gènes synaptiques dans ce trouble, de montrer pour la première fois grâce à une analyse de liaison le rôle de CNTNAP2 dans la dyslexie.
Book Synopsis Caractérisation des CNV dans les troubles du spectre autistique by : Marion Pilorge
Download or read book Caractérisation des CNV dans les troubles du spectre autistique written by Marion Pilorge and published by . This book was released on 2013 with total page 173 pages. Available in PDF, EPUB and Kindle. Book excerpt:
Book Synopsis Dissection de l'architecture génétique de l'autisme par analyse des variations du nombre de copies de gènes by : Elsa Delaby
Download or read book Dissection de l'architecture génétique de l'autisme par analyse des variations du nombre de copies de gènes written by Elsa Delaby and published by . This book was released on 2014 with total page 0 pages. Available in PDF, EPUB and Kindle. Book excerpt: Les troubles du spectre autistique (TSA) sont caractérisés par des déficits des interactions sociales et de la communication et par la présence de comportements répétitifs et stéréotypés. Les TSA sont associés à une hérédité complexe et une très importante hétérogénéité étiologique impliquant plus d'une centaine de gènes et loci. Les variants génétiques identifiés sont rares voire uniques et les mutations de novo jouent un rôle considérable. Des formes autosomiques dominantes ou récessives, liées au chromosome X, à forte pénétrance ou associées à une expressivité variable ont été rapportées. Néanmoins, nos connaissances de l'architecture génétique des TSA restent très incomplètes puisque les causes connues n'expliquent la pathologie que chez environ 25 % des cas, indiquant qu'il reste encore de nombreux gènes et loci à identifier. Ce travail de thèse a consisté en l'analyse de variations du nombre de copies de gènes (copy number variations, CNVs) afin de poursuivre la dissection de l'étiologie des TSA, d'identifier de nouveaux gènes impliqués et de mieux comprendre les mécanismes physiopathologiques sous-jacents.Grâce à la participation de notre équipe au consortium international Autism Genome Project (AGP), nous avons pris part à une analyse pangénomique avec des micropuces à ADN à très haute résolution chez près de 3 000 trios parents-enfant, répartis en deux stades. Les résultats du premier stade avaient démontré le rôle considérable des CNVs rares dans l'étiologie dans les TSA, en particulier les CNVs de novo. Dans le second stade, nous avons procédé à l'analyse de la deuxième moitié des familles et réanalysé les données combinées de l'ensemble des familles des deux s.
Book Synopsis Rendement diagnostique du séquençage d'exome dans les troubles du spectre de l'autisme by : Thomas Husson
Download or read book Rendement diagnostique du séquençage d'exome dans les troubles du spectre de l'autisme written by Thomas Husson and published by . This book was released on 2019 with total page 54 pages. Available in PDF, EPUB and Kindle. Book excerpt: Les TSA (troubles du spectre autistique) sont caractérisés par des troubles persistants des interactions et un caractère restreint des activités apparaissant dans la petite enfance. Le déterminisme génétique des TSA est complexe associant des facteurs génétiques incomplètement pénétrants et environnementaux. Historiquement, certains gènes ont été associés aux TSA via les syndromes monogéniques (où le spectre phénotypique comporte un surrisque de TSA) et les CNV (Copy Number Variation) récurrents. Le développement du séquençage d'exome (ensemble des gènes du génome) a mis en évidence un enrichissement en mutations de novo (non héritées des parents) tronquantes (introduisant un codon stop prématuré) parmi plus de 5000 Trios enfants atteints-parents non atteints. Ces mutations constituent des facteurs de risque de TSA (gènes sensibles à l'haploinsuffisance). Nous avons réalisé une méta-analyse et constitué une liste de 79 gènes sensibles à l'haploinsuffisance auxquels s'ajoutent les 94 gènes de formes syndromiques et les locus sites de CNV récurrents. Nous avons sélectionné 253 patients présentant un TSA ayant participé à une étude génétique après inclusion dans le service de génétique du CHU de Rouen (2009-2018) en vue de réaliser un séquençage d'exome de manière rétrospective. Chez les 93 patients déjà séquencés, nous avons détecté 15 variations nucléotidiques et 2 variations du nombre de copies impliqués dans les TSA (18.3%). Après analyse ciblée chez les parents, nous avons montré que 11 de ces variations étaient survenues de novo. Nous allons poursuivre le séquençage et l'analyse de ces 253 patients en vue de rapporter les résultats du rendement diagnostique de l'exome dans les TSA avec ou sans déficience intellectuelle, au cours de l'année 2020 A l'issue de cette première étude, et au titre du PHRC-I 2018, une cohorte prospective sera formée pour répliquer ces résultats en limitant les biais de recrutement et de manière bi-centrique. De plus, nous évaluerons également les attentes et l'impact psychologique du diagnostic chez les patients et/ou leurs parents. Ainsi, mon projet porte sur l'étude du rendement diagnostique de l'exome dans les TSA, autour de deux études. La première, rétrospective, est en cours, et je souhaite terminer cette étude, l'analyse complète des résultats, et soumettre les conclusions à publication dans le cadre de la présente demande. La seconde, à plus long terme (3 ans), s'inscrit dans un projet qui sera un des éléments de mes travaux de thèse de sciences et de mon activité de recherche dans le cadre de ma future activité de chef de clinique-assistant. Le tout s'inscrit dans le cadre d'interactions permanentes et à long terme entre la prise en charge des patients en psychiatrie, en génétique clinique, et la recherche génétique sur les maladies psychiatriques en lien étroit avec l'Inserm U1245 à Rouen.
Book Synopsis Architecture génétique des troubles du spectre autistique dans les îles Féroé by : Coralie Carton-Buonafine
Download or read book Architecture génétique des troubles du spectre autistique dans les îles Féroé written by Coralie Carton-Buonafine and published by . This book was released on 2018 with total page 0 pages. Available in PDF, EPUB and Kindle. Book excerpt: Les Troubles du Spectre Autistique (TSA) forment un groupe hétérogène de troubles neurodéveloppementaux caractérisés par des déficits de l'interaction sociale et de la communication ainsi que la présence de comportements répétitifs et d'intérêts restreints. Les TSA affectent environ un individu sur 68. Ils se manifestent généralement durant les trois premières années de vie mais, pour certains cas, les symptômes sont reconnus plus tard, quand les exigences sociales augmentent. Les études de jumeaux et la récurrence des troubles dans certaines familles démontrent l'importance des facteurs génétiques dans la vulnérabilité aux TSA. Cependant, l'architecture génétique des TSA reste difficile à caractériser car elle est extrêmement hétérogène et il est très compliqué d'identifier, pour chacun des patients, la combinaison d'allèles à risque. Notre laboratoire a identifié la première voie génétique associée aux TSA - la voie NLGN-NRXN-SHANK- qui joue un rôle clé dans la plasticité synaptique. Il existe un nombre de plus en plus grand de gènes associés aux TSA mais peu d'études ont été réalisées sur des cohortes épidémiologiques et dans des populations isolées. L'analyse des données de génotypage et de séquençage d'exome de 357 individus issus des îles Féroé (36 patients, 136 apparentés des patients, 185 témoins) nous a permis de mettre en évidence un nombre plus important de Variations du Nombre de Copies (CNVs), un coefficient de consanguinité supérieur, un plus grand nombre de mutations homozygotes et délétères ainsi qu'un Polygenic Risk Score (ASD-PRS) supérieur chez les patients TSA comparés aux individus témoins. Notre analyse confirme le rôle de plusieurs loci associés aux TSA (NRXN1, ADNP, délétion 22q11) et a permis d'identifier de nouvelles mutations tronquant la protéine (GRIK2, ROBO1, NINL et IMMP2L) ou récessives (KIRREL3 et CNTNAP2) affectant des gènes déjà associés aux TSA. Nous avons également mis en évidence trois nouveaux gènes candidats jouant un rôle important dans la plasticité synaptique (RIMS4, KALRN et PLA2G4A) à travers la présence de mutations de novo délétères chez des patients sans déficience intellectuelle. Au total, nous avons pu identifier une cause génétique expliquant les TSA pour 11% des patients et au moins une mutation fortement délétère dans des gènes candidats chez 39% des patients. Aucune cause génétique n'a pu être trouvée chez 50% des patients. En résumé, notre étude permet de mieux comprendre l'architecture génétique des TSA dans les populations isolées en soulignant à la fois l'impact des variants communs et des variants rares mais également en révélant le rôle de nouveaux gènes pour les TSA. Ces gènes codent pour des protéines essentielles pour le neurodéveloppement et l'identification de ces facteurs impliqués dans la formation et l'entretien des synapses pourrait ainsi fournir de nouvelles pistes afin de mieux comprendre les bases biologiques des TSA et de découvrir de nouvelles stratégies thérapeutiques. Il est cependant nécessaire de comprendre plus avant l'impact de la combinaison de différentes mutations sur la fonction neuronale afin de mieux caractériser l'architecture génétique des TSA.
Book Synopsis Des gènes, des synapses, des autismes by : Thomas Bourgeron
Download or read book Des gènes, des synapses, des autismes written by Thomas Bourgeron and published by Odile Jacob. This book was released on 2023-01-18 with total page 270 pages. Available in PDF, EPUB and Kindle. Book excerpt: Plus de 650 000 en France, près de 80 millions dans le monde : c’est le nombre de personnes qui pourraient être concernées par l’autisme. Ce livre expose, pour la première fois, les découvertes du généticien Thomas Bourgeron, chercheur à l’Institut Pasteur. Ses travaux ont révolutionné notre compréhension de l’autisme en démontrant sa part génétique. Cet ouvrage réunit le bilan des immenses progrès scientifiques dans la connaissance de l’autisme aujourd’hui. Avec son équipe, l’auteur nous emmène dans une enquête passionnante, au cœur de l’ADN, à la recherche des gènes associés à l’autisme (ou plutôt à la diversité des personnes autistes !). Grâce à la génétique, Thomas Bourgeron a identifié dans l’autisme le rôle majeur des synapses, ces zones permettant la communication entre les neurones. L’auteur propose une approche de l’autisme reposant avant tout sur des données scientifiques solides. Il défend aussi l’idée qu’il faut travailler avec les personnes autistes et leurs proches pour développer de nouvelles pistes d’accompagnement personnalisé, pour améliorer leur qualité de vie et leur autonomie. Thomas Bourgeron est responsable du laboratoire Génétique humaine et fonctions cognitives à l’Institut Pasteur, professeur de génétique à l’université Paris-Cité. Il est membre de l’Académie des sciences et de l’Institut universitaire de France.
Book Synopsis Identification des gènes impliqués dans l'autisme et les déficiences mentales by : Frédéric Laumonnier
Download or read book Identification des gènes impliqués dans l'autisme et les déficiences mentales written by Frédéric Laumonnier and published by . This book was released on 2004 with total page 42 pages. Available in PDF, EPUB and Kindle. Book excerpt: L'objectif de ce travail était d'apporter des éléments de réponse sur les causes de l'autisme et des déficiences mentales (DM) grâce à l'étude de remaniements chromosomiques apparus de novo chez des sujets autistes ou atteints de DM liées au sexe. Ainsi, l'étude d'une translocation chez un garçon autiste et DM nous a permis de montrer la déficience du gène KCNMA1 codant un canal K+ synaptique, et de voir que l'action d'une molécule ouvreuse de ce canal augmentait in vitro son activité, permettant d'envisager une approche thérapeutique pour les patients mutés pour KCNMA1. L'étude d'une inversion du chromosome X chez une fillette avec DM a abouti à l'implication du gène SOX3, codant un facteur de transcription, dans les DMX avec déficit en hormone de croissance. Enfin, nous avons montré que l'autisme et les DMX pouvaient avoir une cause génétique commune grâce à la présence d'une mutation du gène NLGN4 chez une famille où les garçons atteints ont une DM accompagnée ou non d'autisme.
Book Synopsis Les troubles du spectre autistique au Liban by : Perla Gerges
Download or read book Les troubles du spectre autistique au Liban written by Perla Gerges and published by . This book was released on 2022 with total page 0 pages. Available in PDF, EPUB and Kindle. Book excerpt: Les troubles du spectre autistique (TSA) sont des troubles neurodéveloppementaux complexes et multifactoriels impliquant des facteurs génétiques ainsi que des facteurs environnementaux. Il a été montré que des événements prénatals, périnatals et postnatals peuvent soit augmenter soit diminuer le risque des TSA. Les facteurs environnementaux sont susceptibles de moduler le risque des TSA lorsqu'ils sont associés avec des facteurs génétiques. En fait, des anomalies chromosomiques, des variations du nombre de copies (CNV) et des variants mononucléotidiques (SNV) ont été associés aux TSA. A ce jour, les facteurs environnementaux et génétiques ne sont pas encore complètement élucidés et la plupart des études sur les TSA sont menées sur les populations Américaines et Ouest-Européennes. Par conséquent, les objectifs de ma thèse s'articulent autour de l'identification des facteurs de risque et de protection qui peuvent aider à la compréhension de la physiopathologie des TSA et enfin à aboutir à l'atténuation des risques, ainsi que sur l'identification des variations mononucléotidiques (SNV) et des petites insertions/délétions (indels) par le séquençage de l'exome entier (WES) chez cinq sujets qui n'avaient pas révélé de CNV liées aux TSA dans notre étude précédente. Pour le premier objectif, nos résultats ont montré que le stress pendant la grossesse, la présence de patients atteints de TSA et de patients atteints du trouble d'hyperactivité avec déficit de l'attention (TDAH) dans la famille étaient significativement associés aux TSA. D'autre part, un apport en multivitamines en particulier les vitamines B et en oméga 3, un régime riche en céréales et une supplémentation en fer pendant la grossesse ont été identifiés comme des facteurs de protection contre les TSA. Pour le second objectif, notre étude a permis d'identifier un variant de novo dans le gène MIS18BP1 et deux autres variants hérités dans les gènes SLITRK4 et NHSL2. En outre, nos résultats ont confirmé la présence d'autres variations génétiques précédemment décrites et partagées entre les patients Libanais et d'autres populations atteintes de TSA. L'expression du gène MIS18BP1 a été analysée par PCR quantitative en temps réel (RT qPCR) dans le cortex de souris à différents stades de développement et les résultats ont montré qu'il est fortement exprimé au stade embryonnaire Ces études ont permis d'établir de nouvelles hypothèses, de confirmer les données précédentes et de contribuer à la compréhension des TSA. Cependant, des investigations supplémentaires doivent encore être réalisées pour aboutir à une validation des facteurs de risque et des gènes candidats, afin de donner une compréhension cohérente de l'interaction entre les différents facteurs associés aux TSA.
Book Synopsis Recherche de gènes de susceptibilité dans le syndrome autistique by : Isabelle Carteau
Download or read book Recherche de gènes de susceptibilité dans le syndrome autistique written by Isabelle Carteau and published by . This book was released on 2005 with total page 288 pages. Available in PDF, EPUB and Kindle. Book excerpt: Autism is a neurodevelopmental disorder with a strong genetic component. Five candidate genes, located on regions linked to autism on chromosomes 2, 7, 16, 17 and X, have been studied by association studies and transmission disequilibrium test (TDT). OMGP gene (17q11.2) encodes a glycoprotein involved in the Ras signalisation pathway. We found a significant association between the A allele of the coding polymorphism G62A and a subgroup of autistic patients. The TDT on 455 families schowed a preferential transmission of the G alle le from parents to affected children. The expression of two forms of OMGP (with and without C-terminal domain) in rat neural stem cells didn't succeed. UBE2H gene (7q32) encodes an enzyme involved in the ubiquitin-dependant degradation pathway. We observed an increased frequency of the G allele of the silent polymorphism A336G in an autistic subgroup compared to a control population. Using TDT, we schowed a trend of preferential transmission of the A allele from italian parents to affected sibs. This polymorphism seems to be involved in ARNm splicing. UBE2E3, UBE2EI and UBE2A genes encode ubiquitin-conjugating enzymes. Mutation screening in those three genes dHPLC technique revealed polymorphisms in a group of autistic patients. Screening those five genes is in agreement with a polygenic model of autism. We underlined the importance of the post-natal maturation period and we focused on the ubiquitination pathway, which rule in the central nervous system development needs to be clarified.
Book Synopsis L'approche basée sur le génotype déterminé par séquençage haut-débit en première intention et le partage international des données pour identifier de nouveaux gènes et nouveaux syndromes responsables d'anomalies du développement by : Sébastien Moutton
Download or read book L'approche basée sur le génotype déterminé par séquençage haut-débit en première intention et le partage international des données pour identifier de nouveaux gènes et nouveaux syndromes responsables d'anomalies du développement written by Sébastien Moutton and published by . This book was released on 2019 with total page 342 pages. Available in PDF, EPUB and Kindle. Book excerpt: Les anomalies du développement (AD) regroupent les syndromes malformatifs et les pathologies neurodéveloppementales comme la déficience intellectuelle (DI) et les troubles du spectre autistique. Ces manifestations peuvent être isolées ou non, et touchent environ 3% de la population. Il s'agit d'une cause importante de morbi-mortalité, d'hospitalisation notamment pédiatrique, de handicap, et donc d'un problème de santé publique. Une cause génétique est fortement suspectée dans environ 80% des cas. Depuis 2004, plusieurs plans nationaux maladies rares ont été déployés et reconduits, dont le dernier (3ème PNMR 2018-2022) se décline en 10 axes visant entre autres à améliorer le rendement diagnostique, réduire l'errance et l'impasse diagnostiques, favoriser l'accès à l'innovation, et impulser un nouvel élan à la recherche.Le taux diagnostique chez les patients atteints de maladies rares est tributaire de l'amélioration des connaissances cliniques et des innovations technologiques, qui évoluent en connexion permanente. Le rassemblement de cohortes de patients ayant un phénotype similaire a permis de rechercher une cause moléculaire commune pendant que l'identification de variations génétiques similaires a permis de décrire le spectre phénotypique de syndromes qui n'avaient pas été identifiés cliniquement jusque-là ou de démembrer certaines pathologies très hétérogènes génétiquement. Dans les AD/DI, le rendement diagnostique selon les techniques va de 5-15% grâce aux analyses chromosomiques (principalement sur puce à ADN) à 40% grâce au séquençage d'exome, qui couvre la majorité des régions codantes des gènes. Malgré ces avancées, l'origine de la pathologie reste inexpliquée chez de nombreux patients, en partie du fait de mécanismes mutationnels non détectables par les tests utilisés, mais aussi du fait des limites dans l'interprétation des données de séquençage alors que les variants génétiques pathogènes sont bien détectés.Cette thèse s'inscrit dans l'effort d'identification de nouveaux types de mutations et nouveaux gènes impliqués dans les AD lorsqu'une cause génétique est fortement suspectée mais que les analyses habituelles en procédure diagnostique n'ont pas permis de l'identifier. Ce travail a consisté à réanalyser des données d'exome dans une cohorte DI - syndrome marfanoïde, et dans une cohorte de patients atteints de DI peu ou pas syndromique. De plus, à partir d'une cohorte de patients restés négatifs malgré une réanalyse des données d'exome solo en recherche, une analyse en trio a été menée. Lorsqu'un gène candidat a été identifié, la base de données locale d'exomes était interrogée et le gène partagé sur une plateforme internationale pour tenter d'augmenter le nombre de patients concernés, confirmer son implication et en décrire un spectre phénotypique ; des analyses fonctionnelles prouvant l'effet délétère d'un type de variant génétique ont été menées pour apporter des arguments supplémentaires lorsque cela a été nécessaire.Cette stratégie a permis d'identifier plusieurs gènes candidats dont l'implication a pu être confirmée pour une grande proportion et conduire à des publications, soit à partir de travaux menés intégralement au sein de l'équipe (variant tronquants de DLG4 identifiés chez 3 patients ayant un syndrome DI marfanoïde), soit à partir de collaborations internationales (nouveau mécanisme mutationnel et nouveau mode d'hérédité associé au gène KCNQ3 confirmé par analyses fonctionnelles (DI, épilepsie, et consanguinité parentale) ; réinteprétation en trio dans une série de 70 patients ayant permis d'identifier un gène fortement candidat chez 26% d'entre eux dont KCNMA1, FBXO11, HNRNPR, et un variant de signification indéterminé chez 14% d'entre eux dont 3 patients présentant potentiellement plusieurs maladies génétiques.Ces résultats confirment l'intérêt de la réanalyse d'exome et du partage des données pour la découverte de nouveaux gènes et nouveaux mécanismes mutationnels.
Book Synopsis Exploration de l'hétérogénéité phénotypique des Troubles du Spectre Autistique by : Anna Maruani
Download or read book Exploration de l'hétérogénéité phénotypique des Troubles du Spectre Autistique written by Anna Maruani and published by . This book was released on 2018 with total page 0 pages. Available in PDF, EPUB and Kindle. Book excerpt: Les troubles du spectre autistique (TSA) sont définis par des déficits persistants dans la communication sociale et l'interaction sociale ainsi que par l'aspect restreint et répétitif des comportements et des intérêts. Cette entité recouvre des situations cliniques très hétérogènes, tant par le spectre de sévérité des symptômes que par la variété des comorbidités et des signes associés. Si l'étiologie génétique semble prépondérante, les mécanismes impliqués sont complexes et hétérogènes. Une stratégie possible pour décomposer cette hétérogénéité consiste à s'appuyer sur l'étude des relations phénotype-génotype et de façon plus large sur l'étude de sous-groupes phénotypiques comme les particularités sensorielles, les comorbidités ou les particularités neuro-anatomiques, afin de définir des catégories plus homogènes. L'objectif de la thèse a été d'explorer de façon multimodale l'hétérogénéité de ces troubles. La première partie de ma thèse a porté sur l'exploration des relations phénotype-génotype. La première étude a porté sur l'exploration du syndrome de Jacobsen (JS, délétion en 11q24.2-25) caractérisé par une déficience intellectuelle (DI) et un risque plus élevé de TSA. Dans cette région critique 11q24.2-25, nous avons supposé que l'haplo-insuffisance de la Neurotrimine (NTM) (molécule d'adhésion cellulaire neuronale) pourrait augmenter le risque de TSA et pourrait affecter les volumes des structures du cerveau. Si au final, NTM n'a pu être incriminé comme gène de susceptibilité pour les TSA, les explorations ont fourni de nouvelles informations sur l'impact de la délétion 11q24.2-25 sur l'anatomie du cerveau. En effet, en utilisant la segmentation automatique nous avons exploré la macrocéphalie chez un patient porteur d'une grande délétion de novo touchant NTM et présentant un phénotype clinique de JS : nous avons observé, chez ce patient, un volume accru de structures sous-corticales mais une diminution de la matière grise occipitale. La deuxième étude a porté sur les gènes CNTN5 et CNTN6 qui codent des molécules d'adhésion cellulaire neuronale des voies neuronales sensori-motrices. Les investigations cliniques des patients porteurs de variants délétères de CNTN5 et/ou CNTN6 ont montré que ces patients étaient hypersensibles aux sons et que leurs potentiels évoqués auditifs (PEAs) montraient des changements dans les temps de latence. Ces résultats apportent une nouvelle lumière sur les gènes en lien avec les particularités sensorielles dans les TSA. Je présenterai enfin les résultats préliminaires d'une troisième étude, de liaison, chez une famille multiplexe avec TSA et synesthésie. Dans, la deuxième partie de la thèse j'exposerai une étude exploratoire dans laquelle nous avons émis l'hypothèse que les concentrations plasmatiques abaissées de mélatonine observées chez nos patients TSA (vs contrôles et apparentés) pourraient être liées à une diminution du volume de la glande pinéale (VGP). Les VGP ont été mesurés avec une méthode de mesure volumétrique à base de voxel à partir de l'imagerie par résonance magnétique (IRM). Pour mieux comprendre la relation entre le VGP et les taux de mélatonine plasmatique dans notre population, nous avons généré un modèle normatif. Le déficit en mélatonine semblait plus lié au statut du sujet vis à vis du TSA qu'au VGP. Cette étude nous a conduit à faire l'hypothèse que les variations de la mélatonine dans les TSA pourraient être principalement causées par la dérégulation de la voie de la mélatonine. En conclusion, l'ensemble de ces travaux montre l'importance d'une approche multimodale pour la compréhension des TSA pour ouvrir de nouvelles pistes en terme de stratégie thérapeutique.
Book Synopsis Stratégie d'étude de gènes candidats dans le syndrome autistique by : Patrick Vourc'h
Download or read book Stratégie d'étude de gènes candidats dans le syndrome autistique written by Patrick Vourc'h and published by . This book was released on 2001 with total page 34 pages. Available in PDF, EPUB and Kindle. Book excerpt: L'autisme est un trouble envahissant du développement affectant 1 enfant sur 2000. Les études de jumeaux ont montré l'importance des facteurs génétiques dans l'étiologie de l'autisme. Notre travail porte sur l'étude de quatre gènes candidats dans ce syndrome. Le gène MECP2 (Xq28) est impliqué dans le syndrome de Rett, parfois associé à l'autisme. Le gène DCX (Xq23) est muté dans la lissencéphalie liée à l'X et l'hétérotopie laminaire sous corticale. Nous n'avons pas observé de mutations dans ces gènes chez 42 garçons autistes et 17 filles autistes. Le gène UBE2H est situé en 7q32, région fortement liée a l'autisme lors d'études de criblage du génome. Il est exprimé dans le système nerveux central et code une enzyme du système ubiquitine/protéasome. Il n'apparaît pas muté chez les autistes étudiés. Le gène OMGP (17q11.2) est situé dans un intron du gène NF1 muté dans la neurofibromatose de type 1 (NF1). La prévalence de la NF1 est augmentée de 50 fois dans la population autiste. Un marqueur génétique (GXAlu) situé à 3,6 Kb du gène OMGP a été associé à l'autisme. Le locus associé pourrait être le gène OMGP. Son séquençage a mis en évidence chez certains autistes un polymorphisme G/A qui code une glycine ou un aspartate. L'allèle rare (A) est 2,2 fois plus fréquent chez les autistes que dans la population témoin. La glycoprotéine de l'oligodendrocyte et de la myéline (OMGP) apparaît être un marqueur tardif de la myélinisation. In vitro, sa surexpression entraîne une inhibition de la prolifération cellulaire indépendante de son lien glycosylphosphatidyl inositol (GPI) mais dépendante de son domaine riche en leucines (LRR). Le modèle tridimensionnel de ce domaine LRR, très conservé chez les mammifères, suggère un site d'interaction protéine-protéine. Nous proposons qu'OMGP est impliquée dans les mécanismes d'adhérence inter-cellules ou cellules-substrat nécessaires à la maturation de la myéline, qui pourrait être perturbée dans l'autisme.
Book Synopsis Identification et études fonctionnelles de nouveaux gènes impliqués dans l'autisme et les déficiences mentales by : Hussein Daoud
Download or read book Identification et études fonctionnelles de nouveaux gènes impliqués dans l'autisme et les déficiences mentales written by Hussein Daoud and published by . This book was released on 2007 with total page 200 pages. Available in PDF, EPUB and Kindle. Book excerpt: L’autisme et les déficiences mentales (DM) sont deux pathologies dont les causes sont encore mal connues. L’objectif de notre travail est d’apporter des éléments de réponse sur les causes de ces deux pathologies grâce à l’étude des remaniements chromosomiques apparus de novo chez des sujets autistes et/ou retardés par la stratégie de clonage positionnel. Ainsi, nous avons identifié un nouveau gène « GPD2 », rompu par une translocation réciproque équilibrée présente chez une fillette atteinte d’une déficience mentale. Cette rupture a pour conséquences une diminution du taux de transcrit du gène ainsi qu’une diminution de l’activité enzymatique de la protéine. Nous avons également étudié una autre translocation chez un patient atteint d’autisme. Deux gènes ont été identifiés et sont en cours d’analyse. Enfin, nous avons mis en évidence une nouvelle mutation de novo dans la région promotrice du gène NLGN4X chez un garçon atteint d’autisme et de déficience mentale profonde.
Book Synopsis Etudes des variations structurales chromosomiques dans l'autisme et la déficience mentale by : Sylviane Marouillat-Védrine
Download or read book Etudes des variations structurales chromosomiques dans l'autisme et la déficience mentale written by Sylviane Marouillat-Védrine and published by . This book was released on 2011 with total page 0 pages. Available in PDF, EPUB and Kindle. Book excerpt: L'autisme et la déficience mentale sont deux syndromes neuro-développementaux impliquant des facteurs génétiques. Notre travail a consisté à rechercher de nouveaux gènes candidats ou facteurs de susceptibilité chez 106 patients atteints d'autisme et 68 de déficience mentale non syndromique sporadique.Nous avons observé une association entre l'allèle 4 d'un marqueur microsatellite GXAlu localisé en 17q11.2 dans l'intron 27b du gène NF1 et des patients atteints de déficience mentale non-syndromique.Nous avons contribué à la mise en évidence d'une augmentation d'expression du transcrit NLGN4X, chez un patient autiste avec un retard mental non-syndromique présentant une mutation dans le promoteur du gène NLGN4X.L'étude de la région 22q13 par MLPA, nous a permis de mettre en évidence une délétion de novo d'au moins 1Mb chez un patient autiste.Les variations de nombre de copies (CNV) ont été étudiées chez des autistes par QPCR. Nous avons identifié 27 variations réparties sur 17 gènes parmi les 36 explorés. Les CNV observés dans les gènes ITGA6, TAGLN3, HOXA1, DLG4 et UBE2C sont intéressants en raison de l'implication de ces gènes dans le développement cérébral ou la fonction neuronale.L'ensemble de ces résultats nécessite des expériences complémentaires de validation.
Book Synopsis UTILISATION DE METHODES NON PARAMETRIQUES DANS L'ETUDE GENETIQUE DU TROUBLE AUTISTIQUE by : Anne Philippe
Download or read book UTILISATION DE METHODES NON PARAMETRIQUES DANS L'ETUDE GENETIQUE DU TROUBLE AUTISTIQUE written by Anne Philippe and published by . This book was released on 2000 with total page 173 pages. Available in PDF, EPUB and Kindle. Book excerpt: L'OBJECTIF DE CETTE THESE EST LA RECHERCHE DES GENES IMPLIQUES DANS L'ETIOLOGIE DU TROUBLE AUTISTIQUE. L'EXISTENCE DE FACTEURS GENETIQUES A ETE DEMONTREE PAR LES ETUDES DE JUMEAUX ET LES ETUDES FAMILIALES MONTRENT QUE LE RISQUE SE LIMITE ESSENTIELLEMENT A LA FRATRIE AVEC UN RISQUE RELATIF DE 20-60 PAR RAPPORT A LA POPULATION GENERALE. DU FAIT DES INCERTITUDES SUR LE MODE D'HEREDITE, NOUS AVONS EU RECOURS A DES METHODES NON PARAMETRIQUES, ET UTILISE DEUX STRATEGIES : UNE ETUDE DE GENES CANDIDATS PAR LA METHODE DE TRANSMISSION DE DESEQUILIBRE DE LIAISON ET UNE ETUDE DE LOCALISATION PAR EXPLORATION SYSTEMATIQUE DU GENOME PAR LA METHODE DES PAIRES DE GERMAINS. NOUS NE METTONS PAS EN EVIDENCE DE LIAISON OU DE DESEQUILIBRE DE LIAISON AVEC LES POLYMORPHISMES DES GENES CANDIDATS QUE NOUS AVONS TESTE, C'EST-A-DIRE DES GENES IMPLIQUES DANS LE SYSTEME OPIACE, CODANT POUR LA PROENKEPHALINE, LA PRODYNORPHINE, LA PROPROTEINE CONVERTASE SUBTILISINE/KEXINE DE TYPE 2 ; DES GENES INTERVENANT DANS LE METABOLISME MONOAMINERGIQUE, CODANT POUR LA TYROSINE HYDROXYLASE, LES MONOAMINES OXIDASES A ET B, LES RECEPTEURS DOPAMINERGIQUES D2 ET D5, LE TRANSPORTEUR DE LA SEROTONINE ET DEUX GENES INTERVENANT DANS LE DEVELOPPEMENT CEREBRAL CODANT POUR LE BDNF (BRAIN-DERIVED NEUROTROPHIC FACTOR) ET LE NCAM (NEURAL CELL ADHESION MOLECULE), SIGNIFIANT QUE CES GENES NE JOUENT VRAISEMBLABLEMENT PAS UN ROLE MAJEUR DANS L'ETIOLOGIE DU TROUBLE AUTISTIQUE DANS LES FAMILLES QUE NOUS AVONS ETUDIEES. NOUS AVONS REALISE UNE ETUDE SYSTEMATIQUE DU GENOME AVEC 264 MARQUEURS MICROSATELLITES DANS UN ECHANTILLON DE 51 FAMILLES AVEC DEUX ENFANTS ATTEINTS. L'ANALYSE DEUX-POINTS INDIQUE 12 MARQUEURS AVEC UN SEUIL DE SIGNIFICATION A 5%. L'ANALYSE MULTIPOINT AVEC LE MEME SEUIL
Book Synopsis Aspects cliniques et génétiques des Troubles du Spectre Autistique by : Marie Ducloy
Download or read book Aspects cliniques et génétiques des Troubles du Spectre Autistique written by Marie Ducloy and published by . This book was released on 2015 with total page 0 pages. Available in PDF, EPUB and Kindle. Book excerpt: Les Troubles du Spectre Autistique (TSA) représentent un ensemble de troubles neurodéveloppementaux affectant environ 1% de la population générale, avec un sexe-ratio déséquilibré d'une fille pour 4 garçons dans les cas d'autisme typique. Les patients montrent des difficultés de communication sociale (verbale et non-verbale), des intérêts restreints, des comportements stéréotypés et parfois des troubles du langage. Les TSA sont à ce jour considérés comme la pathologie psychiatrique la plus héritable (de 56 à 95%), en faveur d'une origine génétique à ces troubles. L'étude de familles où plusieurs individus sont atteints de TSA (familles multiplexes (MPX)) vise à établir une corrélation génotype-phénotype au sein d'une cohorte. L'étude de 49 patients avec TSA et de leurs 88 apparentés issus de 17 familles multiplexes recrutées dans la cohorte internationale PARIS (Paris Autism Research International Sibpairs) montre au plan clinique une importante sur-représentation des comorbidités psychiatriques tant chez les patients que chez les apparentés en comparaison avec les données en population générale (respectivement 73,7%, 70% et 18,6%) (p-value=2,3e-13), ainsi au plan génétique un taux similaire variants de novo exoniques chez les patients et les apparentés (1,68 contre 1,07 respectivement). Le ”multiple hit model” décrit la traduction phénotypique de l'addition de l'effet délétère de variants de novo et hérités chez un même individu. Une méta-analyse des gènes de la famille des Neuroligines (NLGN1, NLGN2, NLGN3, NLGN4X, NLGN4Y) dans les TSA vise à évaluer la corrélation génotype-phénotype et ensuite à comparer ces résultats avec les phénotypes de patients pré! sentant des délétions et duplications de NLGN4Y issus d'une cohorte de 212 garçons atteints de TSA. La connaissance plus approfondie de ces mécanismes physiopathologiques à travers l'étude des familles MPX permettra à l'avenir de trouver de nouveaux gènes candidats, de développer des approches pharmacogénétiques spécifiques des anomalies génétiques de chaque patient atteint de TSA.
